Une étude du groupe de recherche de Jamie Hackett à l’EMBL Rome montre que la perturbation du microbiote intestinal des souris mâles avant la conception augmente le risque de maladie chez leur progéniture.

 

Le microbiote intestinal est la communauté microbienne présente dans le tractus gastro-intestinal. Il est responsable de la production d’enzymes, de métabolites et d’autres molécules cruciales pour le métabolisme de l’hôte et sa réponse à l’environnement.

Par conséquent, un microbiote intestinal équilibré est important pour la santé des mammifères. Par exemple, le microbiote contribue à réguler les systèmes immunitaire et endocrinien qui, à leur tour, ont un impact sur la physiologie des tissus de l’ensemble de l’organisme. Cependant, l’impact du microbiote intestinal sur la reproduction de l’hôte restait peu connu, et si un microbiote modifié chez le père pourrait influencer la condition physique de sa progéniture.

 

Le groupe de recherche de Jamie Hackett de l’EMBL Rome, en collaboration avec les groupes de recherche de Peer Bork et Michael Zimmermann de l’EMBL Heidelberg, a entrepris de répondre à cette question, et leurs résultats sont maintenant publiés dans la revue Nature. Les scientifiques ont montré que la perturbation du microbiote intestinal chez les souris mâles augmente la probabilité que leur progéniture naisse avec un faible poids, et meure prématurément. Leurs conclusions sont également illustrées dans cette animation.

 

Ce qui est transmis à la génération suivante

Afin d’étudier les effets du microbiote intestinal sur la reproduction des mâles et leur progéniture, les chercheurs ont modifié la composition des microbes intestinaux chez des souris mâles en les traitant avec des antibiotiques courants qui ne pénètrent pas dans le système sanguin. Cela induit une condition appelée dysbiose, où l’écosystème microbien de l’intestin se déséquilibre. 

 

Dans le cadre d’une collaboration intersites avec les groupes Bork et Zimmermann de l’EMBL Heidelberg, les scientifiques ont analysé les changements dans la composition d’importants métabolites testiculaires. Ils ont constaté que, chez les souris mâles, la dysbiose affecte la physiologie des testicules, ainsi que la composition des métabolites et la signalisation hormonale. Au moins une partie de cet effet était liée à des changements dans les niveaux d’une hormone clé dans la circulation sanguine, la leptine, et des testicules des mâles ayant subi une dysbiose induite. Ces observations suggèrent que chez les mammifères, il existe un lien important entre l’intestin, son microbiote et la lignée germinale – un ‘axe intestin-lignée germinale’. 

 

Pour comprendre l’importance de cet axe ‘intestin-lignée germinale’ pour les traits hérités par la progéniture, les scientifiques ont fait s’accoupler des mâles non traités et des mâles dysbiotiques avec des femelles non traitées. Les souriceaux nés de pères dysbiotiques présentaient un poids de naissance nettement inférieur et un taux de mortalité postnatale plus élevé. Différentes combinaisons d’antibiotiques ainsi que des traitements avec des laxatifs induisant la dysbiose (qui perturbent également le microbiote) ont eu les mêmes effets sur la progéniture.

 

Il est important de noter que cet effet est réversible. Une fois les antibiotiques retirés, le microbiote paternel se rétablit. Lorsque ces souris “rétablies” se sont accouplées avec des femelles non traitées, leur progéniture est née avec un poids de naissance et un développement normaux.

 

“Nous avons observé que ces effets intergénérationnels disparaissent une fois qu’un microbiote normal est rétabli. Cela signifie que toute altération du microbiote intestinal capable de provoquer des effets intergénérationnels pourrait être évitée ou traitée chez les futurs pères,” a déclaré Peer Bork, directeur de l’EMBL Heidelberg, qui a participé à l’étude. “La prochaine étape consistera à comprendre en détail comment différents facteurs environnementaux tels que les médicaments , y compris les antibiotiques, peuvent affecter la lignée germinale paternelle et, par conséquent, le développement embryonnaire.” Ayele Denboba, premier auteur de la publication et ancien post-doctorant du groupe Hackett, aujourd’hui chef de groupe à l’Institut Max Planck d’immunologie et d’épigénétique de Fribourg, en Allemagne, a ajouté : “L’étude a été initiée pour comprendre les impacts environnementaux sur les pères en considérant le microbiote intestinal comme un point d’interactions hôte-environnement, créant ainsi un modèle de cause suffisante pour évaluer les risques de santé intergénérationnels dans les systèmes écologiques complexes.”

 

L’impact du père sur le risque de maladie pendant la grossesse

Dans leurs travaux, Hackett et ses collègues ont également découvert que des anomalies placentaires, notamment une mauvaise vascularisation et une croissance réduite, étaient plus fréquentes dans les grossesses impliquant des mâles dysbiotiques. Les placentas défectueux présentaient les caractéristiques d’une complication fréquente de la grossesse chez l’humain, la pré-éclampsie, qui entraîne un retard de croissance chez la progéniture et constitue un facteur de risque pour le développement d’un large éventail de maladies courantes à un stade ultérieur de la vie.

 

“Notre étude démontre l’existence d’un canal de communication entre le microbiote intestinal et le système reproducteur chez les mammifères. De plus, les facteurs environnementaux qui perturbent ces signaux chez les futurs pères augmentent le risque de problèmes de santé chez leur progéniture, en altérant le développement du placenta,” a déclaré Jamie Hackett, coordinateur du projet de recherche et chef de groupe à l’EMBL Rome. “Cela implique que, chez la souris, l’environnement du père juste avant la conception peut influencer les traits de sa progéniture, indépendamment de l’héritage génétique”.

“En même temps, nous constatons que l’effet ne concerne qu’une seule génération, et je tiens à préciser que d’autres études sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure ces effets sont généralisés et s’ils sont pertinents pour l’homme. Il y a des différences intrinsèques à prendre en compte lorsque l’on transpose les résultats des modèles obtenus chez la souris à l’homme.” Hackett poursuit : “Mais compte tenu de la prévalence généralisée des pratiques alimentaires et antibiotiques dans la culture occidentale qui sont connues pour perturber le microbiote intestinal, il est important d’examiner plus attentivement les effets intergénérationnels paternels, et la façon dont ils peuvent affecter les résultats de la grossesse et le risque de maladie de la population.”

 

Illustration: The ‘gut-germline axis’ is a connection between the gut, its microbiota, and the germline. Credits: Joana Carvalho/Isabel Romero Calvo/EMBL

 

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