Contrôle génétique de la fonction du thymus chez l’homme : une aiguille dans une botte de foin

Un travail porté par des chercheurs de l’université Paris Diderot, de l’Inserm et de l’Institut Pasteur a révélé l’existence d’un contrôle génétique de la fonction du thymus humain. Il s’intègre dans l’objectif de médecine personnalisée du projet « Laboratoire d’excellence » Milieu Intérieur coordonné par l’Institut Pasteur. Les résultats de l’étude font l’objet d’une publication dans la revue Science Translational Medicine le 5 septembre 2018.

Notre système immunitaire a développé différentes stratégies pour se protéger contre les pathogènes et l’émergence de cellules cancéreuses tout en contrôlant les réponses auto-immunes. Parmi ces stratégies, l’immunité adaptative est à l’origine de la mémoire immunitaire, aboutissant à une réponse accrue après des contacts antigéniques successifs. C'est la base de la vaccination. L'immunité adaptative dépend des lymphocytes T présents dans les tissus lymphoïdes (rate, amygdales, ganglions lymphatiques et tissus lymphoïdes associés aux muqueuses) qui circulent constamment dans l’organisme. Leur nom, cellules "T", dérive de « thymus », l'organe où ils sont produits.

Le thymus est ainsi un organe clé de l’immunité, permettant tout au long de la vie la production de nouvelles cellules T. Sa fonction et son rendement sont élevés chez les nouveau-nés et les enfants, mais diminuent avec l'âge, ce qui explique en partie le taux d'infection plus élevé et l'incidence du cancer chez les personnes âgées, des problèmes majeurs de santé publique. Cependant, à l'exception de l'âge, les facteurs environnementaux ou génétiques susceptibles de régir la fonction thymique chez l'Homme restent inconnus.

L'objectif du Consortium Milieu Intérieur (http://www.milieuinterieur.fr) est de décrire dans une approche multidisciplinaire à grande échelle les facteurs contrôlant la variabilité des réponses immunitaires au sein de la population française. Le consortium a recruté 1000 adultes en bonne santé (500 hommes et 500 femmes âgés de 20 à 69 ans) et collecté les échantillons biologiques ainsi que les données complètes sur les antécédents médicaux et de vaccination et le mode de vie. Les chercheurs ont utilisé des échantillons de cette cohorte pour étudier comment la production thymique, connue pour diminuer avec le temps, est affectée par d'autres paramètres, environnementaux ou génétiques.

En plus des différences liées au sexe, la fonction thymique étant plus élevée chez les femmes de tous âges, le résultat le plus frappant de l'étude a été d'identifier un facteur génétique influençant la fonction thymique dans la population générale. Une analyse du génome entier a révélé une association entre des polymorphismes génétiques et le niveau de la fonction thymique, ce qui a été confirmé dans une cohorte indépendante (cohorte MARTHA) ainsi que par l’étude d’un modèle murin. Elle s'associe à des différences marquées de la fonction thymique. En tenant compte de l'âge, du sexe et de cette variation génétique, il serait possible de définir un "âge biologique" du thymus chez l'homme et la femme. Entre des individus de même âge chronologique, une différence allant jusqu'à 18,5 ans en « âge thymique » selon le sexe et la génétique a été calculée. Par exemple, une femme de 58,5 ans et un homme de 40 ans avec des génotypes différents peuvent avoir un « âge thymique » similaire, ce qui pourrait expliquer les variations observées dans les réponses immunitaires d’individus sains.

Cette découverte pourrait avoir un impact direct en médecine dite « de précision » quand la production de cellules T est essentielle, comme dans le contexte de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, de la maladie VIH ou le développement de vaccins. Il serait également intéressant d'étudier l'association de cette variation génétique avec l'incidence des maladies auto-immunes, qui est plus élevée chez les femmes.

Référence

“Human thymopoiesis is influenced by a common genetic variant within the TCRA-TCRD locus.”
Emmanuel Clave, Itauá Leston Araujo, Cécile Alanio, Etienne Patin, Jacob Bergstedt, Alejandra Urrutia, Silvia Lopez-Lastra, Yan Li, Bruno Charbit, Cameron Ross MacPherson, Milena Hasan, Breno Luiz Melo-Lima, Corinne Douay, Noémie Saut, Marine Germain, David-Alexandre Trégouët, Pierre-Emmanuel Morange, Magnus Fontes, Darragh Duffy, James P. Di Santo, Lluis Quintana-Murci, Matthew L. Albert, Antoine Toubert, The Milieu Intérieur Consortium.
Sci. Transl. Med. 10, eaao2966
(2018).

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